Fludarabina Fosfato para inyección 50 mg Medicamento contra el cáncer

Fosfato de fludarabina para inyección 50 mg Medicina anticancerígena

COMPOSICIÓN:

Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina en forma de torta sólida liofilizada (equivalente a 39,05 mg de fludarabina por vial).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Propiedades farmacodinámicas
Fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9-beta-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa.
El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2-fluoro-ara-A, que es absorbido por las células y luego fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa hasta el trifosfato activo, 2-fluoro-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa alfa/delta y épsilon, la ADN primasa y la ADN ligasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.
Si bien algunos aspectos del mecanismo de acción del 2-fluoro-ara-ATP aún no están claros, se supone que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante.
Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la leucemia linfocítica crónica a 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.
Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A)
La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo, infusión a corto plazo y después de una infusión continua de fosfato de fludarabina (Fludarabina, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A demostró un perfil farmacocinético similar en la leucemia linfocítica crónica.
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer. Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicó que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina deprime la hematopoyesis de una manera dependiente de la dosis.
Distribución y metabolismo.
Después de una infusión de dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² a pacientes con leucemia linfocítica crónica durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó concentraciones máximas medias en plasma de 3,5 a 3,7 microM al final de la infusión. . Los niveles correspondientes de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos medios de 4,4 a 4,8 microM al final de la infusión. Durante un programa de tratamiento de 5 días, los niveles mínimos plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Se puede excluir una acumulación de 2F-ara-A durante varios ciclos de tratamiento. Los niveles posmáximos disminuyeron en tres fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1 a 2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación entre estudios de la farmacocinética de 2F-ara-A dio como resultado un aclaramiento plasmático total (CL) medio de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 l/m². m² (2,4 litros/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo del nivel plasmático aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las vidas medias, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal de la dosis. .
Eliminación
La eliminación de 2F-ara-A se realiza en gran medida por excreción renal; del 40 al 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento corporal total reducido, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Los estudios in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron una tendencia pronunciada de unión a la proteína 2F-ara-A.
• Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina
2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, tras lo cual se refosforila a monofosfato y posteriormente a di- y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito que se sabe que tiene actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con leucemia linfocítica crónica se observaron en una mediana de 4 horas y exhibieron una variación considerable con una concentración máxima mediana de aproximadamente 20 microM, los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente niveles superiores a los máximos de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una acumulación en los sitios objetivo. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP y la eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana. mostró valores medios de vida media de 15 y 23 horas.

INDICACIONES:

fludarabinaestá indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B que no han respondido o no han progresado durante el tratamiento con al menos un régimen estándar que contenga un agente alquilante.

CONTRAINDICACIONES
fludarabinaestá contraindicado en aquellos pacientes que son hipersensibles a la fludarabina o sus componentes y en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <30 ml/minuto y en pacientes con anemia hemolítica.
La seguridad y eficacia defludarabinaen niños no se ha establecido.
Embarazo
fludarabinano debe usarse durante el embarazo.
Los estudios de embriotoxicidad en animales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico que plantea un riesgo relevante para los seres humanos a la dosis terapéutica prevista. Los datos preclínicos en ratas demostraron una transferencia de fosfato de fludarabina y/o metabolitos a través de la barrera fetoplacentaria.
Se ha notificado un caso de uso de fosfato de fludarabina durante las primeras etapas del embarazo que provocó malformaciones esqueléticas y cardíacas en el recién nacido.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas e informen inmediatamente al médico tratante si esto ocurriera.
Lactancia
No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana.
Sin embargo, existe evidencia a partir de datos preclínicos de que el fosfato y/o los metabolitos de fludarabina se transfieren de la sangre materna a la leche.
Por lo tanto, se debe suspender la lactancia materna mientras dure elfludarabinaterapia.

DOSIS Y MODO DE EMPLEO

información general
Función renal reducida
Las dosis deben ajustarse en pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta un 50% y debe realizarse una estrecha vigilancia hematológica para evaluar la toxicidad. Para más información ver “Precauciones especiales”.fludarabinael tratamiento está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es <30 ml/min.
fludarabinadebe prepararse para uso parenteral añadiendo asépticamente agua estéril para inyección.
Cuando se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyección, la torta sólida debe disolverse completamente en 15 segundos o menos.
Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,7. El rango de pH para el producto final es de 7,2 a 8,2.
Deseche dentro de las 8 horas posteriores a la reconstitución.
Dosificación
fludarabinadebe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.
Se recomienda encarecidamente quefludarabinasólo debe administrarse por vía intravenosa. No se han reportado casos en los que se administre por vía paravenosa.fludarabinaprovocó reacciones adversas locales graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa involuntaria.
Adultos
La dosis recomendada es de 25 mg/m² de superficie corporal administrada diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días por vía intravenosa. Cada vial debe prepararse con 2 ml de agua para inyección. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina. No se debe exceder la dosis ya que puede producirse neurotoxicidad grave.
La dosis necesaria (calculada en función de la superficie corporal del paciente) se introduce en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye aún más en 10 ml de solución salina fisiológica. Alternativamente, la dosis requerida extraída en una jeringa puede diluirse en 100 ml de solución salina fisiológica e infundirse durante aproximadamente 30 minutos.
Dependiendo del éxito del tratamiento y de la tolerabilidad del fármaco,fludarabinadebe administrarse en pacientes con leucemia linfocítica crónica hasta lograr la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y luego se debe suspender el medicamento.
Manipulación y eliminación
fludarabinaNo debe ser manipulado por personal embarazada.
Se deben observar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados. Se debe tener en cuenta la manipulación y eliminación de acuerdo con las directrices utilizadas para los medicamentos citotóxicos. Cualquier derrame o material de desecho podrá eliminarse mediante incineración.
Se debe tener precaución en el manejo y preparación de la solución. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las mucosas, se debe lavar bien la zona con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos abundantemente con abundante agua. Se debe evitar la exposición por inhalación.

EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Efectos secundarios
Los eventos adversos más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), fiebre, escalofríos e infecciones, incluida neumonía. Otros acontecimientos notificados habitualmente incluyen edema, malestar, fatiga, debilidad, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y erupciones cutáneas. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados confludarabina. Se han informado muertes como consecuencia de eventos adversos graves.
Los eventos adversos notificados con más frecuencia y aquellas reacciones que están más claramente relacionadas con el medicamento se organizan a continuación según el sistema corporal. Sus frecuencias (comunes>1%, poco común>0,1% y <1%) se basan en datos de ensayos clínicos independientemente de la relación causal confludarabina. Los acontecimientos raros (<0,1%) se identificaron principalmente a partir de la experiencia poscomercialización.
Cuerpo en su conjunto
Con frecuencia se han informado fiebre, escalofríos, infección, malestar, debilidad y fatiga.
Sistema hemático y linfático.
Se han notificado acontecimientos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en la mayoría de los pacientes tratados confludarabina. La mielosupresión puede ser grave y acumulativa. El efecto prolongado de Fludara sobre la disminución del número de linfocitos T puede aumentar el riesgo de infecciones oportunistas, incluidas aquellas debidas a una reactivación viral latente, por ejemplo, leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Los fenómenos autoinmunes clínicamente significativos son poco comunes en pacientes que recibenfludarabina(ver “Precauciones especiales”).
Trastornos metabólicos y nutricionales.
Se ha informado síndrome de lisis tumoral en pacientes tratados confludarabina. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria de urato e insuficiencia renal. La aparición de este síndrome puede ser anunciada por dolor en el flanco y hematuria.
Se ha informado comúnmente de edema.
Los cambios en los niveles de enzimas hepáticas y pancreáticas son poco comunes.
Sistema nervioso
Rara vez se producen coma, convulsiones y agitación y, poco frecuente, confusión. Se ha observado con frecuencia neuropatía periférica.
Sentidos especiales
Las alteraciones visuales son eventos comúnmente reportados en pacientes tratados confludarabina. En casos raros, se han producido neuritis óptica, neuropatía óptica y ceguera.
Sistema respiratorio
La neumonía comúnmente ocurre en asociación confludarabinatratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad pulmonar a Fludara (infiltrados pulmonares/neumonitis/fibrosis) asociadas con disnea y tos son poco frecuentes.
sistema digestivo
Los trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos, anorexia, diarrea y estomatitis son eventos comunes. Se han notificado hemorragias gastrointestinales, principalmente relacionadas con trombocitopenia, en pacientes tratados confludarabina.
sistema cardiovascular
En casos raros, se han notificado insuficiencia cardíaca y arritmia en pacientes tratados confludarabina.
sistema genitourinario
Se han notificado casos raros de cistitis hemorrágica en pacientes tratados confludarabina.
Piel y apéndices
Se han notificado con frecuencia erupciones cutáneas en pacientes tratados confludarabina.
En casos raros puede desarrollarse un síndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Precauciones especiales
Neurotoxicidad
Cuando se utiliza en dosis altas en estudios de determinación de dosis en pacientes con leucemia aguda,fludarabinase asoció con efectos neurológicos graves, como ceguera, coma y muerte. Esta toxicidad grave del sistema nervioso central se produjo en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente cuatro veces mayores (96 mg/m²/día durante 5 a 7 días) que la dosis recomendada para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. En pacientes tratados con dosis dentro del rango de dosis recomendada para la leucemia linfocítica crónica, se produjo toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o con poca frecuencia (confusión). Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de efectos secundarios neurológicos.
El efecto de la administración crónica defludarabinasobre el sistema nervioso central se desconoce. Sin embargo, en algunos estudios los pacientes toleraron la dosis recomendada durante tiempos de tratamiento relativamente largos, en los que se administraron hasta 26 ciclos de tratamiento.
Estado de salud deteriorado
En pacientes con deterioro del estado de salud,fludarabinano se debe dar. Esto se aplica especialmente a pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Mielosupresión
Se ha notificado supresión grave de la médula ósea, en particular anemia, trombocitopenia y neutropenia, en pacientes tratados confludarabina. En un estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta el recuento nadir fue de 13 días (rango, de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes tenían deterioro hematológico al inicio del estudio, ya sea como resultado de la enfermedad o como resultado de una terapia mielosupresora previa. Puede observarse mielosupresión acumulativa. Si bien la mielosupresión inducida por quimioterapia suele ser reversible, la administración de fosfato de fludarabina requiere una monitorización hematológica cuidadosa.
fludarabinaes un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda la evaluación periódica de los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Transfusión de productos sanguíneos.
Rara vez se ha observado enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) después de una transfusión de sangre no irradiada enfludarabinapacientes tratados. Se han reportado con alta frecuencia desenlaces fatales como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, los pacientes que requieren transfusión de sangre y que están en tratamiento o han recibido tratamiento confludarabinadebe recibir únicamente sangre irradiada.
Lesiones de cáncer de piel
En algunos pacientes se ha informado de empeoramiento reversible o exacerbación de lesiones de cáncer de piel preexistentes durante o después del tratamiento.fludarabinaterapia.
Síndrome de lisis tumoral
Síndrome de lisis tumoral asociado confludarabinaSe ha informado tratamiento en pacientes con grandes cargas tumorales. Desdefludarabinapuede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación.
Fenómenos autoinmunes
Independientemente de cualquier historial previo de procesos autoinmunes o del estado de la prueba de Coombs, se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y a veces mortales (p. ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) durante o después del tratamiento confludarabina. La mayoría de los pacientes que experimentaron anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico después de la nueva exposición afludarabina.
Pacientes en tratamiento confludarabinaSe debe controlar estrechamente para detectar signos de anemia hemolítica autoinmune (disminución de la hemoglobina relacionada con hemólisis y prueba de Coombs positiva). Interrupción del tratamiento confludarabinaSe recomienda en caso de hemólisis. La transfusión de sangre (irradiada, ver arriba) y las preparaciones de adrenocorticoides son las medidas de tratamiento más comunes para la anemia hemolítica autoinmune.
Función renal reducida
El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático 2-F-ara-A muestra una correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con función renal reducida demostraron una mayor exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/minuto).
Por lo tanto, si se sospecha clínicamente insuficiencia renal o en pacientes mayores de 70 años, se debe medir el aclaramiento de creatinina. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta un 50% y debe realizarse una estrecha vigilancia hematológica para evaluar la toxicidad.fludarabinael tratamiento está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es <30 ml/minuto.
los ancianos
Dado que existen datos limitados sobre el uso defludarabinaEn personas de edad avanzada (>75 años), se debe tener precaución con la administración defludarabinaen estos pacientes.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben tomar medidas anticonceptivas durante y al menos durante 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Vacunación
Durante y después del tratamiento confludarabina, se debe evitar la vacunación con vacunas vivas.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En la investigación clínica utilizandofludarabinaen combinación con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria hubo una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar mortal. Por lo tanto, el uso defludarabinaNo se recomienda en combinación con pentostatina.
La eficacia terapéutica defludarabinapuede reducirse con dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina.

INSTRUCCIONES DE ALMACENAMIENTO:

Sombreado, la preservación del frío.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.