Medicamentos contra el cáncer Paclitaxel concentrado para perfusión 30 mg / 5 ml

Paclitaxel Concentrado para Infusión 30mg/5ml Medicamento anticancerígeno

COMPOSICIÓN:

Cada vial de 5 ml contiene 30 mg.paclitaxely 49,7% v/v de alcohol deshidratado.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Paclitaxel es un agente antimicrotúbulos que promueve el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y los estabiliza al prevenir la despolimerización. Esta estabilidad da como resultado la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, el paclitaxel induce conjuntos o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis.
Después de la administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica en las concentraciones plasmáticas. La rápida disminución inicial representa la distribución al compartimento periférico y la eliminación; la fase posterior se debe, en parte, a una salida relativamente lenta de paclitaxel desde el compartimento periférico. En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m² administradas en infusiones de 3 y 24 horas, la vida media terminal media osciló entre 3,0 y 52,7 horas. Los valores medios para el aclaramiento corporal total oscilaron entre 11,6 y 24 L/h/m². El volumen de distribución medio en estado estacionario osciló entre 198 y 688 l/m², lo que indica una distribución extravascular extensa y/o unión tisular.
La farmacocinética de paclitaxel no es lineal. Hay un aumento desproporcionadamente grande en la Cmax y el AUC al aumentar la dosis, acompañado de una aparente disminución relacionada con la dosis en el aclaramiento corporal total. Estos hallazgos se observan más fácilmente en pacientes en los que se alcanzan altas concentraciones plasmáticas de paclitaxel. Los procesos saturables en distribución y eliminación/metabolismo pueden explicar estos hallazgos.
No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con ciclos de tratamiento múltiples.
Los estudios in vitro de unión a proteínas séricas humanas, utilizando concentraciones de paclitaxel que oscilan entre 0,1 y 50 microgramos/ml, indican que, en promedio, se une el 89% del fármaco. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectó la unión a proteínas de paclitaxel.
La disposición del paclitaxel no se ha dilucidado completamente en humanos. Después de la administración intravenosa depaclitaxel, los valores medios de recuperación urinaria acumulada del fármaco sin cambios oscilaron entre 1,3 y 12,6% de la dosis, lo que indica un aclaramiento no renal extenso.
El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el principal mecanismo de eliminación de paclitaxel. El paclitaxel se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450. Se ha demostrado que los metabolitos hidroxilados son los principales metabolitos. La formación de 6 alfa-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6 alfa,3'-p-dihidroxipaclitaxel está catalizada por CYP2C8, 3A4 y 2C8 y 3A4 respectivamente. No se ha investigado el efecto de la disfunción renal o hepática sobre la disposición de paclitaxel. El aclaramiento de paclitaxel no se vio afectado por el pretratamiento con cimetidina. El ketoconazol puede inhibir el metabolismo del paclitaxel. Los niveles plasmáticos de doxorrubicina y doxorrubicinol pueden aumentar cuando se usan paclitaxel y doxorrubicina en combinación.

INDICACIONES:

1.El tratamiento paliativo del carcinoma local avanzado de ovario en estadio 3 o 4 después de la resección quirúrgica, en combinación con cisplatino.

2.El manejo paliativo del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la quimioterapia de primera línea o posterior.

3.El tratamiento del carcinoma metastásico de mama después del fracaso de la quimioterapia combinada o de una recaída dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante. El tratamiento previo debería haber incluido una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicado.4. Tratamiento paliativo del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado en pacientes que no son candidatos para cirugía y/o radioterapia potencialmente curativas.

DOSIS Y MODO DE EMPLEO
Dosificación
Indicación 1:
Tratamiento primario del carcinoma de ovario: un régimen combinado que consiste enPaclitaxel135 mg/m² administrados durante 24 horas, seguido de cisplatino 75 mg/m², cada 3 semanas.Paclitaxeldebe administrarse antes que cisplatino.
Indicación 2 y 3:
Tratamiento secundario del carcinoma de ovario:Paclitaxela una dosis de 175 mg/m² administrada por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas ha demostrado ser eficaz en pacientes con carcinoma metastásico de ovario o mama después del fracaso de la quimioterapia de primera línea o posterior.
Indicación 4
Tratamiento paliativo del carcinoma de pulmón de células no pequeñas avanzado: la dosis recomendada dePaclitaxeles de 175 mg/m² administrado durante un período de 3 horas; seguido de un compuesto de platino, con un intervalo de 3 semanas entre cursos.
Paclitaxelno debe volver a administrarse hasta que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1 500/mm³ y el recuento de plaquetas sea de al menos 100 000/mm³. Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm³) o neuropatía periférica de moderada a grave deben recibir una reducción de la dosis del 20 % en ciclos posteriores (consulte EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES ESPECIALES). La incidencia y gravedad de la neurotoxicidad y la toxicidad hematológica aumentan con la dosis.
Todos los pacientes deben ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2 antes dePaclitaxeladministración, por ejemplo, dexametasona 20 mg por vía oral aproximadamente 12 y 6 horas antesPaclitaxel, prometazina 25 mg IV 30 a 60 minutos antes dePaclitaxely cimetidina 300 mg o ranitidina 50 mg, IV 30 a 60 minutos antesPaclitaxel.
Paclitaxeldebe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no superior a 0,22 microm.
Instrucciones de uso/manipulación
Manipulación: Se debe tener precaución al manipularPaclitaxel. La dilución debe ser realizada por personal capacitado en un área designada. Se deben usar guantes protectores adecuados. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas. Después de la exposición tópica, se han observado hormigueo, ardor y enrojecimiento. En caso de contacto con la piel se debe lavar la zona con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse abundantemente con agua. Tras la inhalación, se han notificado disnea, dolor en el pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y náuseas.
Preparación para la administración intravenosa: Paclitaxeldebe diluirse antes de la infusión.Paclitaxeldebe diluirse en inyección de cloruro de sodio al 0,9%, o inyección de dextrosa al 5%, o inyección de dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9%, o dextrosa al 5% en inyección de Ringer hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Las soluciones preparadas son física y químicamente estables por hasta 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y condiciones de iluminación ambiental.
Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el recipiente lo permitan.
Tras la preparación, las soluciones pueden mostrar turbidez, lo que se atribuye al vehículo de la formulación.Paclitaxeldebe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no mayor a 0,22 microm. No se han observado pérdidas significativas de potencia después de la administración de la solución a través de un tubo intravenoso que contiene un filtro en línea.
Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilexil)ftalato], que puede lixiviarse de bolsas o equipos de infusión de PVC plastificado, diluidoPaclitaxelLas soluciones deben almacenarse preferentemente en frascos (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico (polipropileno, poliolefina) y administrarse mediante equipos de administración revestidos de polietileno. El uso de dispositivos de filtrado que incorporan tubos cortos de PVC plastificado de entrada y/o salida no ha dado lugar a una lixiviación significativa de DEHP.
Desecho:Todos los artículos utilizados para la reconstitución, administración o que de otro modo entren en contacto conPaclitaxelDebe eliminarse de acuerdo con las pautas locales para el manejo de compuestos citotóxicos.

CONTRAINDICACIONES
Paclitaxelestá contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves aPaclitaxelu otros medicamentos formulados con aceite de ricino polioxietilado.
Paclitaxelno debe utilizarse en pacientes con neutrófilos basales <1 500/mm³.

EMBARAZO Y LACTANCIA
PaclitaxelSe ha demostrado en estudios con animales que es embriotóxico, fetotóxico y que disminuye la fertilidad.
No hay información sobre el uso dePaclitaxelen mujeres embarazadas.Paclitaxelpuede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.Paclitaxelno debe usarse durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento conPaclitaxele informar inmediatamente al médico tratante si esto ocurriera.
No se sabe siPaclitaxelse excreta en la leche humana. La lactancia materna debe interrumpirse mientras dure elPaclitaxelterapia.

EFECTOS SECUNDARIOS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Efectos secundarios
La frecuencia y gravedad de los eventos adversos son generalmente similares entre los pacientes que recibenPaclitaxelpara el tratamiento del carcinoma de ovario, mama o pulmón. Ninguna de las toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.
Seguridad delPaclitaxelLa combinación /platino se ha evaluado en un ensayo aleatorizado en carcinoma de ovario y en 2 ensayos de fase III en carcinoma de pulmón de células no pequeñas. A menos que se indique lo contrario, la combinación dePaclitaxelcon agentes de platino no produjo cambios clínicamente relevantes en el perfil de seguridad del agente únicoPaclitaxel.
La supresión de la médula ósea y la neuropatía periférica son los principales efectos adversos relacionados con la dosis asociados conPaclitaxel. La mielosupresión es menos frecuente y menos grave con una infusión de 3 horas que con un programa de infusión de 24 horas. el recomendadoPaclitaxelEl régimen de cisplatino para el tratamiento primario del cáncer de ovario provocó una mielosupresión más grave que la dosis única.Paclitaxelutilizando el esquema recomendado de 175 mg/m² durante 3 horas de infusión. Sin embargo, no hubo un aumento de las secuelas clínicas.
Hematológico:
En comparación con los esquemas de infusión de 24 horas, la neutropenia es menos común cuandoPaclitaxelSe administra en infusión durante 3 horas. La neutropenia generalmente es rápidamente reversible. En algunos pacientes se produce neutropenia grave. La neutropenia no es más frecuente ni grave en pacientes que reciben radioterapia previa. Asimismo, la neutropenia no parece verse afectada por la duración del tratamiento o la exposición acumulativa. Se han notificado episodios infecciosos en algunos pacientes, pero ninguno ha resultado mortal.
En unos pocos pacientes se produce trombocitopenia. Sólo se observa trombocitopenia grave durante los dos primeros ciclos. Aunque en algunos pacientes se producen episodios hemorrágicos, ningún paciente ha requerido transfusión de plaquetas.
Se ha observado anemia en la mayoría de los pacientes. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con el estado inicial de la hemoglobina. En algunos pacientes se requieren transfusiones de glóbulos rojos.
PaclitaxelLa terapia no debe administrarse a pacientes con recuentos iniciales de neutrófilos inferiores a 1.500 células/mm³. Para controlar la aparición de mielotoxicidad, se recomienda realizar recuentos frecuentes de células de sangre periférica en todos los pacientes que recibenPaclitaxel. Los pacientes no deben ser retratados con ciclos posteriores dePaclitaxelhasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel >1.500 células/mm³ y las plaquetas se recuperen a un nivel >100.000 células/mm³. En caso de neutropenia grave (<500 células/mm³ durante siete días o más) durante un curso dePaclitaxelterapia, se recomienda una reducción del 20% en la dosis para ciclos de terapia posteriores.
Reacciones de hipersensibilidad:
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad que requieran intervención terapéutica y/o interrupción temprana del tratamiento.Paclitaxelinfusión a pesar de la premedicación. Los síntomas graves ocurren dentro de la primera hora dePaclitaxelinfusión. Las manifestaciones más frecuentes son disnea, sofocos, dolores torácicos y taquicardia.
PaclitaxelLa dosis o el horario no tienen ningún efecto sobre la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad.
Además de los pocos pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves, otros pacientes experimentan manifestaciones menores compatibles con reacciones de hipersensibilidad. Las manifestaciones menores más frecuentes son enrojecimiento, erupción cutánea e hipotensión.
Los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a productos que contienen Cremophor EL (p. ej., ciclosporina concentrada para inyección y teniposida para concentrado inyectable) no deben ser tratados conPaclitaxel. Para evitar la aparición de reacciones de hipersensibilidad graves, todos los pacientes tratados conPaclitaxeldebe ser premedicado con corticosteroides (como dexametasona), prometazina y H₂antagonistas (como cimetidina o ranitidina). Los síntomas menores como enrojecimiento, reacción cutánea, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada, requieren la interrupción inmediata del tratamiento.Paclitaxely terapia de emergencia adecuada. Los pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad graves no deben volver a recibir tratamiento conPaclitaxel.
Cardiovascular:
Se han observado hipotensión y bradicardia durante la administración dePaclitaxel, pero generalmente no requieren tratamiento. Monitoreo frecuente de los signos vitales, particularmente durante la primera hora dePaclitaxelSe recomienda infusión. No se requiere monitorización cardíaca continua excepto en pacientes con anomalías graves de la conducción. (ver sección "ADVERTENCIAS") Se han notificado casos de infarto de miocardio. Se ha informado típicamente de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que han recibido otro tipo de quimioterapia, en particular antraciclinas.
Los pacientes pueden experimentar eventos cardiovasculares graves posiblemente relacionados conPaclitaxeladministración. Se incluyen hipertensión, trombosis venosa, taquicardia ventricular y bloqueo de la conducción auriculoventricular.
Algunos pacientes experimentan alteraciones del ECG.
Las modificaciones del ECG notificadas con mayor frecuencia son anomalías inespecíficas de la repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros. La relación entrePaclitaxelLa administración y las alteraciones del ECG no están claras.
Neurológico:
Se produce neuropatía periférica y depende de la dosis. Pueden aparecer síntomas neurológicos después del primer ciclo y la frecuencia de los síntomas puede aumentar al aumentar la exposición aPaclitaxel.Los síntomas sensoriales generalmente han mejorado o resuelto dentro de varios meses dePaclitaxeldiscontinuación. Las neuropatías preexistentes resultantes de terapias anteriores no son una contraindicación paraPaclitaxelterapia.
PaclitaxelContiene alcohol deshidratado, 396 mg/mL. Se deben considerar los posibles efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central y otros efectos.
Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología moderada a grave es inusual y requiere una reducción de la dosis del 20 % en todos los ciclos posteriores de tratamiento.Paclitaxel.
En pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas, la administración dePaclitaxelen combinación con cisplatino resultó en una mayor incidencia de neurotoxicidad que la observada habitualmente en pacientes que reciben un solo agentePaclitaxel.
Además de la neuropatía periférica, otras manifestaciones neurológicas raras son convulsiones de gran mal, síncope, ataxia y neuroencefalopatía. Han aparecido informes de neuropatía motora con debilidad distal menor resultante y neuropatía autonómica que resulta en íleo paralítico e hipotensión ortostática. También se han notificado alteraciones del nervio óptico y/o visuales (escotomas centelleantes), particularmente en pacientes que han recibido dosis más altas que las recomendadas. Estos efectos generalmente han sido reversibles. Se ha informado ototoxicidad.
Artralgia/Mialgia:
Se produce artralgia/mialgia que generalmente consiste en dolor en las articulaciones grandes de los brazos y las piernas, pero suele ser leve. Los síntomas suelen ser transitorios y ocurren dos o tres días después.Paclitaxeladministración y resolución en pocos días.
Hepático:
No hay evidencia de que la toxicidad dePaclitaxelmejora cuando se administra en infusión de 3 horas en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay datos disponibles para pacientes con colestasis basal grave.
CuandoPaclitaxelse administra en forma de infusión de 24 horas a pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, se puede observar un aumento de la mielosupresión en comparación con pacientes con pruebas de función hepática ligeramente elevadas que reciben infusiones de 24 horas.
El análisis restringido a pacientes con función hepática basal normal muestra casos de bilirrubina elevada, fosfato alcalino elevado y AST elevada (SGOT). Se han notificado necrosis hepática y encefalopatía hepática que provocaron la muerte.
Otros eventos clínicos:
Se ha observado alopecia en casi todos los pacientes. Se han observado cambios transitorios y leves en las uñas y la piel. Se han recibido informes raros de anomalías de la piel relacionadas con la recuperación de la radiación. Se han informado efectos secundarios gastrointestinales como náuseas/vómitos, diarrea y mucositis. Estas manifestaciones suelen ser de leves a moderadas a la dosis recomendada.
Se ha informado flebitis fibrótica.
Se ha informado enterocolitis neutropénica. También se ha informado neumonitis por radiación en pacientes que reciben radioterapia concurrente.
La extravasación durante la administración intravenosa puede provocar edema, dolor, eritema e induración y ulceración. La extravasación puede provocar celulitis. También puede producirse decoloración de la piel. Recurrencia de reacciones cutáneas en un sitio de extravasación previa después de la administración dePaclitaxelen un sitio diferente, es decir, se ha informado "reacción de recuerdo". En este momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones de extravasación.
Se han notificado obstrucciones/perforaciones intestinales y colitis isquémica en pacientes tratados con paclitaxel.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:
El régimen recomendado dePaclitaxelLa administración para el tratamiento primario del carcinoma de ovario es paraPaclitaxeladministrarse antes del cisplatino. CuandoPaclitaxelse administra antes que cisplatino, el perfil de seguridad dePaclitaxeles consistente con lo informado para el uso de agente único. CuandoPaclitaxelDespués de administrar cisplatino, los pacientes mostraron una mielosupresión más profunda y una disminución de aproximadamente el 20 % en el aclaramiento de paclitaxel.
Medicamentos administrados concomitantemente conPaclitaxel(p. ej., corticosteroides, antihistamínicos y H₂antagonistas) no parecieron interactuar adversamente; sin embargo, posibles interacciones dePaclitaxelcon medicamentos administrados concomitantemente no se han investigado formalmente.
Según datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición dePaclitaxelmetabolismo en pacientes tratados con ketoconazol. Como resultado, se debe tener precaución al tratar a pacientes conPaclitaxelcuando reciben ketoconazol como tratamiento concomitante.
Los niveles plasmáticos de doxorrubicina y doxorrubicinol pueden aumentar cuando se usan paclitaxel y doxorrubicina en combinación.
El metabolismo del paclitaxel está catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. En ausencia de estudios clínicos formales de interacción entre medicamentos, se debe tener precaución al administrarPaclitaxelconcomitantemente con sustratos o inhibidores conocidos de estas isoenzimas.
No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos de cloruro de polivinilo (PVC) plastificado utilizados para preparar soluciones para perfusión. Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato], que puede lixiviarse de bolsas o equipos de infusión de PVC, diluidoPaclitaxelLas soluciones deben almacenarse preferentemente en frascos (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico (polipropileno, poliolefina) y administrarse mediante equipos de administración revestidos de polietileno.
Paclitaxeldebe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa que no supere los 0,22 micrones. El uso de dispositivos de filtrado como los filtros IVEX-2 que incorporan tubos cortos recubiertos de PVC de entrada y salida no ha dado lugar a una lixiviación significativa de DEHP.
Uso pediátrico
La seguridad y eficacia dePaclitaxelen niños no se han establecido.

INSTRUCCIONES DE ALMACENAMIENTO
Conservar a temperatura ambiente que no exceda los 25°C.
Después del primer uso, cualquier concentrado no utilizado puede almacenarse a temperatura ambiente que no exceda los 25 °C durante un máximo de 28 días.
Las soluciones para perfusión preparadas según las recomendaciones en frascos (vidrio, polipropileno) o bolsas de plástico (polipropileno, poliolefina) y administradas a través de equipos de administración revestidos de polietileno, son estables a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y en condiciones de iluminación durante hasta 27 horas.
Debe conservarse en el recipiente exterior hasta que sea necesario. Proteger de la luz.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.